秦王政二十三年（公元前224年），秦王嬴政遣大将军王翦率军六十万南下伐楚。楚上柱国项燕举倾国之兵以拒之。战事伊始，秦军长驱直入，势如破竹，推进至楚国平舆，被项燕大军所阻，对峙近一年，秦军坚壁自守，养精蓄锐。楚军数次挑战无果，军心浮动，士卒疲惫，加之项燕难抵朝堂窃窃之声，遂下令大军南撤休整。秦军伺机而动，以精锐轻骑为先锋，大军全面出击。追至楚国蕲地，楚军主力大溃，死伤无数。项燕力战不敌，兵败自杀。死前仰天长啸：楚虽三户，亡秦必楚！项燕长子项渠、次子项荣在军中为将，随项燕一同战死。至此，楚国大势已去。
秦王政二十四年，秦军攻破楚都寿春，俘楚王负刍。秦昌平君、楚公子熊启于楚国故都郢陈起兵，得楚人拥护，自立为楚王，志在反秦复楚。数月为王翦所破，熊启不知所终。
秦王政二十五年，秦军平定楚国南部，彻底将楚国全境纳入秦国版图，置楚地为楚郡，后又分为南郡、薛郡、陈郡、泗水郡、东海郡、九江郡、长沙郡、会稽郡、黔中郡。楚国国灭之前，项燕家族的封地就在泗川郡下相县。
秦王政二十六年，秦大将王贲率领刚刚灭亡了燕国的秦军挥师南下，大军直捣齐国国都临淄。齐王建出降。至此，韩赵魏楚燕齐皆为秦所灭，秦王嬴政横扫六合，一统天下，自创尊号“始皇帝”。秦王政二十六年即为秦始皇二十六年。大秦始皇帝废除封分，开天下为三十六郡，以帝都咸阳一带为京畿地区，设内史直辖。后三十六郡改为四十五郡。
始皇帝严峻律法，征发徭役，建长城，修直道，驱匈奴，平百越，开始了他重建乾坤、恢弘大气而又严刑苛政、森严冷酷的统治。